回看前列腺癌诊疗发展，新型内分泌治疗出现是划时代的里程碑。恩扎卢胺作为第二代雄激素受体（AR）阻断剂，于2012年经美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于化疗后转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的治疗，2014年获批用于未接受化疗的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者的一线治疗，现已获批用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。2019年，恩扎卢胺强势登陆中国，已获批两大适应症。今天，跟随董治龙教授，一起细数恩扎卢胺在晚期前列腺癌中的研究进展。 图1 恩扎卢胺中国获批适应症 董治龙教授 兰州大学第二医院泌尿外科主任医师 博士研究生导师 博士 美国约翰霍普金斯医学院博士后 中华医学会泌尿外科学分会青年委员（第12届） 甘肃省泌尿外科学会微创学组委员 科技部项目评审专家 甘肃省科技厅项目评审专家 承担了包括科技部重大专项、国家自然科学基金委项目、教育部、中华医学会、中国博士后、中央高校科研项目在内的多项国家级及省部级科研项目11项。现已发表学术论文21篇，其中SCI论文15篇，获2016度甘肃省科技进步奖二等奖一项。 懂机制，更知“恩扎” 恩扎卢胺是基于前列腺癌模型中AR过度激活机制而研发的非甾体类药物，可与雄激素竞争性结合AR，抑制AR向核内移位，影响AR与DNA结合及基因转录表达。与第一代抗雄药物比卡鲁胺相比，恩扎卢胺与AR的亲和力更高，是比卡鲁胺的5~8倍，且没有激动剂活性[1]。 图2 恩扎卢胺作用机制 看疗效，“卢”火纯青 恩扎卢胺可显著延迟nmCRPC患者疾病进展及PSA进展，并延长患者无转移生存期（MFS）、PSA倍增时间（PSADT）以及开启新的治疗时间，明显提高患者生活质量（QOL）并改善疾病预后。 RPOSPER研究[2]对比了恩扎卢胺和安慰剂治疗nmCRPC患者的疗效和安全性，结果显示，与安慰剂相比，恩扎卢胺组中位MFS显著延长（36.6 vs. 14.7个月），且降低影像学进展或死亡风险71%（HR=0.29，95%CI：0.24-0.35，P<0.001）。对该研究进一步随访发现，恩扎卢胺延长患者中位总生存期（OS；67 vs 56.3个月），延迟开始新的抗肿瘤治疗时间（66.7 vs 19.1个月，HR=0.29）[3]。恩扎卢胺治疗nmCRPC患者疗效显著，因此对于常规影像技术诊断的nmCRPC患者，应尽早使用恩扎卢胺治疗。 图3 PROSPER研究OS结果 当前中国mCRPC患者的一线治疗方案集中在新型内分泌药物治疗和多西他赛化疗，在此之前，已对恩扎卢胺进行过大量研究。PREVAIL研究[4]显示，恩扎卢胺延长中位OS 2.2个月（32.4 vs 30.2个月），在第22个月时降低29%的死亡风险（HR=0.71，95% CI：0.60-0.84，P<0.001）。PREVAIL研究拓展分析显示[5]，恩扎卢胺降低68%的影像学进展和死亡风险（HR=0.32,95% CI：0.28-0.37，P＜0.0001），在中位影像学无进展生存期（rPFS）和中位OS上具有明显优势。 图4 PREVAIL研究拓展性分析结果 此外，AFFIRM研究[6]评估了恩扎卢胺在化疗后mCRPC患者中的疗效，结果显示恩扎卢胺治疗化疗后进展的mCRPC患者，能延长中位OS 4.8个月（18.4 vs 13.6个月），生存获益显著，可作为化疗后mCRPC的后线用药之一。 更前移，“胺”耀全程 mHSPC对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，早期接受ADT有助于降低患者出现骨痛、病理性骨折、脊髓压迫风险。在ARCHES研究[7]中，恩扎卢胺联合ADT治疗mHSPC患者可降低61%影像学进展和死亡风险（HR=0.39,95% CI：0.30-0.50，P＜0.001）。ARCHES研究事后分析[8]显示，恩扎卢胺联合ADT治疗mHSPC患者，可改善发生骨转移（伴有或不伴有淋巴结转移）患者的rPFS。另一项ENZAMET研究[9]中，恩扎卢胺联合ADT可显著改善患者3年PSA无进展生存率（67% vs 37%，HR=0.39,95% CI：0.33-0.47，P＜0.001）。综上，恩扎卢胺对mHSPC患者疗效显著，可延缓疾病进展，降低死亡风险，应尽早给予恩扎卢胺治疗。 展 望 恩扎卢胺对处于不同疾病阶段的前列腺癌患者都有显著治疗作用，但仍不可避免出现耐药性和疾病进展。现已有Ⅱ期研究和单中心回顾分析显示恩扎卢胺联合针对PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗mCRPC患者有效，更多恩扎卢胺联合治疗研究还在探索当中，恩扎卢胺与其他治疗的联合应用将为前列腺癌患者带来曙光。 参考文献： [1] von Klot CA, Kuczyk MA, Merseburger AS. No androgen withdrawal syndrome for enzalutamide:a report of disease dynamics in the postchemotherapy setting. Eur Urol 2014;65(1):258-259. [2] Hussain M, Fizazi K, Saad F, et al. enzalutamide in Men with Nonmetastatic, Castration-Resistant Prostate Cancer.N Engl J Med 2018;378(26):2465-2474. [3] Tombal B, Saad F, Penson D, et al. Patient-reported outcomes following enzalutamide or placebo in men with non-metastatic, castration-resistant prostate cancer(PROSPER):a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019;20(4):556-569. [4] Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf DE, et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy.N Engl J Med 2014:371(5):424-433. [5]Beer TM, Armstrong AJ, Rathkopf D, et al. Enzalutamide in Men with Chemotherapy-naive Metastatic Castration-re-sistant Prostate Cancer: Extended Analysis of the Phase 3 PREVAIL Study. Eur Urol 2017;71(2):151-154. [6] Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy.N Engl JMed 2012;367(13):1187-1197. [7] Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, el al. ARCHES:A Randomized, Phase III Study of Androgen Deprivation Therapy With Enzalutamide or Placebo in Men With Metastatic Hormone-Sensitive Prostate Cancer.J Clin Oncol 2019;37(32):2974-2986. [8] Armstrong AJ, Shore ND, Szmulewitz RZ, et al. Efficacy of enzalutamide plus androgen deprivation therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer by pattern of metastatic spread: ARCHES Post Hoc Analyses.J Urol 2021;205(5):1361-1371. [9] Davis ID, Martin AJ, Stockler MRET al. Enzalutamide with Standard First-Line Therapy in Metastatic Prostate Cancer.N Engl J Med 2019;381(2):121-131.
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